A Terra está em cerco por uma raça alienígena. Os Strogg são guerreiros cibernéticos - meio carne, meio estrutura mecânica. Numa tentativa de sobrevivência ao ataque dos Strogg contra a Terra, uma armada dos melhores guerreiros é enviada para a batalha contra o planeta natal dos Strogg.

Uma Força de Ataque inicial estava praticamente aniquilida, mas um fuzileiro foi capaz de se infiltrar na base, derrubar os sistemas de defesa do planeta e matar o cérebro e líder dos Strogg -- o Makron.

A Terra assumiu que a destruição do Makron seria o fim de tudo, mas não foi. É nesse momento que Quake II sai de cena e Quake 4 começa. Os Strogg estão rapidamente a reagrupando. Contudo, com as defesas planetárias dos Strogg ainda destruídas, as forças da Terra ainda são capazes de realizar um ataque completo e final.

Dessa vez, você não está sozinho. Você é Matthew Kane, um membro elite do Esquadrão Rhino, e parte da próxima investido de invasão da Terra. Um exército de soldados estão lutando com você e um arsenal de armas e veículos estão a sua disposição nessa batalha épica e heróica entre os mundos.