Enquanto enfrenta o domoniaco pirata LeChuck, Guybrush Threepwood inadvertidamente infectou todo o Caribe com o voodoo usado para expulsar seu arqui-inimigo, agora todos os marinheiros estão fadados a se tornarem monstros piratas indisciplinados.
Perseguido por um notório pirata caçador e um médico francês que acredita que a mão estranhamente infectada de Guybrush detém o segredo da vida eterna, Threepwood navega pelos sete mares em busca de La Esponja Grande, uma lendária esponja marinha com incomparáveis habilidades voodoo esfoliantes. Mas pouco se sabe sobre ela, sua busca é parte de um plano maior, mais sinistro... Quem Guybrush pode confiar? Onde ele pode ir? Tudo o que você acha que você será desafiado em Tales of Monkey Island.