Enquanto enfrenta o domoniaco pirata LeChuck, Guybrush Threepwood inadvertidamente infectou todo o Caribe com o voodoo usado para expulsar seu arqui-inimigo, agora todos os marinheiros estão fadados a se tornarem monstros piratas indisciplinados.

Perseguido por um notório pirata caçador e um médico francês que acredita que a mão estranhamente infectada de Guybrush detém o segredo da vida eterna, Threepwood navega pelos sete mares em busca de La Esponja Grande, uma lendária esponja marinha com incomparáveis ​​habilidades voodoo esfoliantes. Mas pouco se sabe sobre ela, sua busca é parte de um plano maior, mais sinistro... Quem Guybrush pode confiar? Onde ele pode ir? Tudo o que você acha que você será desafiado em Tales of Monkey Island.